Читать книгу "Против часовой стрелки - Полина Лосева"

Комплекс mTOR служит в некотором роде центром принятия[635] клеточных решений. К нему стекается информация о сигналах извне и состоянии клетки изнутри, и, взвешивая все за и против, он либо стимулирует рост, либо тормозит его. Основные два его информанта – это факторы роста (снаружи) и питательные вещества (изнутри). Первых обычно недостаточно, чтобы запустить работу mTOR, вторые же справляются, но не в полной мере. И только совместное действие внешних и внутренних стимулов раскручивает маховик mTOR на максимальную мощность.

В первую очередь mTOR реагирует[636] на присутствие в клетке аминокислот: если их достаточно, значит, есть из чего построить белки и mTOR активен, если мало, то он "молчит". Кроме того, работа mTOR зависит[637] от количества АТФ (энергетической "валюты" клетки): если АТФ недостаточно, действие mTOR ослабевает. Есть и другие условия, которые заставляют mTOR усмирить свой пыл: это гипоксия (дефицит кислорода), поломки в ДНК, отравление токсинами, перепады температуры и прочие стрессовые факторы. А судьба клетки зависит от суммы этих факторов: если, несмотря на стресс (который тормозит mTOR), в ней все равно много энергии, а снаружи – факторов роста (которые активируют mTOR), главный рубильник остается активен, подстегивает синтез белков, тормозит репарацию и приближает старение.

Три провокатора

За таинственными "факторами роста", которые поддерживают mTOR и заставляют клетки работать на износ, скрывается троица, с которой мы уже встречались в разговоре о гормонах: гормон роста, инсулиноподобный фактор роста – 1 (ИФР-1) и собственно инсулин. Гормон роста сдвигает[638] клеточный обмен веществ в сторону анаболизма: синтеза белков и расщепления углеводных запасов. Под его действием клетки печени выделяют ИФР-1, который доносит тот же сигнал до остальных клеток организма. Инсулин тоже подстегивает клетки синтезировать белки, но одновременно[639] с тем и запасать энергию. В этом смысле инсулин и гормон роста оказывают противоположное действие и подавляют работу друг друга.

Все эти три вещества активируют в клетках mTOR. Поэтому им тоже свойственна антагонистическая плейотропия: несмотря на их явную роль в росте организма, они в то же время ускоряют старение клеток. И наоборот, дефекты в этой системе то и дело оказываются людям на пользу. Например, многие долгожители оказались обладателями мутации[640] в рецепторе к ИФР-1. И нередко их клетки оказываются устойчивыми к действию инсулина – то есть у них мало рецепторов к нему и они плохо на него откликаются. Это состояние может привести к сахарному диабету II типа: отсутствие рецепторов мешает клеткам поглощать глюкозу, и она накапливается в крови. Однако, если человек не страдает ожирением и не переедает, этот эффект может проявляться не так сильно; и преимущества от инсулинорезистентности ("молодости" клеток) у долгожителей, судя по всему, перевешивают[641] возможные неудобства.

О неоднозначных эффектах гормона роста мы уже говорили в связи с гормональной "терапией старения": несмотря на то что идея компенсировать пожилым людям исчезающий гормон роста остается популярной, у этой процедуры немало побочных эффектов. На некотором этапе жизни организму выгоднее обойтись без гормона роста – например, потому что он блокирует[642] репарацию ДНК в клетках, не говоря уж об остальных эффектах гиперстимуляции. А повышенные уровни гормона роста в крови – как при гигантизме – связаны[643] с повышенным риском ранней смертности, сердечно-сосудистых болезней, рака и диабета.

Еще более показателен здесь обратный пример – хронический недостаток гормона роста. Карликовые мыши, у которых нарушено производство этого гормона в гипофизе, живут на 38 % дольше контрольных, в чем обогнали все остальные виды мутантных мышей. Среди людей таким "модельным объектом" стали люди с синдромом Ларона – одним из видов карликовости, который вызван мутацией в гене рецептора к гормону роста (фактически клетки становятся менее чувствительны к нему).

Синдром Ларона встречается по всему миру, что указывает на его древнее происхождение и, вероятно, определенные преимущества, которые он дает своим носителям. Их жизнь нельзя назвать[644] здоровой: у многих пациентов с синдромом Ларона развиваются неврологические отклонения и почти все они страдают ожирением. Работы, в которых описано их здоровье, во многом расходятся: одни отмечают, что носители синдрома отличаются повышенными умственными способностями и устойчивостью[645] к диабету, другие – наоборот, находят у них психологические расстройства и склонность[646] к диабету. Тем не менее все авторы отмечают, что эти пациенты живут не меньше здоровых людей (до 80–90 лет[647]), невзирая на замедленное половое созревание (или благодаря ему?), а также надежно защищены от рака. Это неудивительно, если учесть, что во многих известных видах опухолей белки ИФР гиперактивны, а высокие люди (с повышенным уровнем гормона роста) в среднем страдают от онкологических болезней чаще, чем низкие. В этом смысле носители синдрома Ларона похожи на летучих мышей: у тех есть похожая мутация[648] в гене рецептора гормона роста, они развиваются медленно, невзирая на интенсивный обмен веществ, и тоже практически не болеют раком.