Читать книгу "От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера - Григорий Валерьянович Никифорович"

тканевыми гормонами; их «обработкой» занимаются ферменты пептидазы. Как следует из названия, эти белки охотятся за себе подобными: они разрывают пептидные связи между аминокислотными остатками в последовательностях других белков. В результате образуются небольшие обрывки белковой цепи, которые часто выполняют роль кининов.

Суффикс «-аза» фигурирует в названиях многих ферментов, указывая на молекулу, которую фермент превращает в другую; такая молекула называется субстрат. Подшучивая над первыми биохимиками, «настоящие» химики говорили, что, если бы те наблюдали, как серная кислота разъедает поверхность стола, они бы назвали ее «стол-аза».

Хорошо известен, например, «жизненный цикл» ангиотензина, восьмичленного кинина, регулирующего уровень давления крови. В плазме крови находится синтезируемый где-то в недрах организма белок ангиотензиноген («белок-предшественник»), первые восемь аминокислотных остатков которого и составляют ангиотензин. До поры до времени с ангиотензиногеном не происходит ничего плохого: лишь трипсин, фермент довольно-таки неразборчивый, может отрезать от его молекулы первые четырнадцать аминокислот.

Ферменты-пептидазы

Но вот по какой-то причине давление крови упало. В ответ особые клетки в почках выбрасывают в кровяное русло фермент ренин. Этот «хищник» уже «запрограммирован» только на то, чтобы отщепить от ангиотензиногена (или от его четырнадцатичленного начального фрагмента) участок из первых десяти аминокислотных остатков проангиотензин.

Проангиотензин сам по себе не проявляет биологической активности и более или менее спокойно доплывает с кровью до легких, где его атакует ангиотензин-превращающий фермент, который «отгрызает» у проангиотензина два концевых аминокислотных остатка. С этого момента ангиотензин становится самим собой и начинает действовать: сокращает стенки сосудов, благодаря чему давление крови повышается и, добравшись с потоком крови до надпочечников, запускает еще один механизм повышения давления. Правда, в надпочечники попадает уже не столько ангиотензин, сколько его семичленный «огрызок» без первой аминокислоты, потерянной по дороге в схватках с пептидазами. В конечном итоге все фрагменты ангиотензина разрываются различными пептидазами до уровня отдельных аминокислот, которые включаются в синтез новых белков. При этом на всю операцию — от вступления в действие ренина до завершающего пиршества пептидаз затрачивается лишь несколько десятков секунд.

Здесь можно припомнить историю, произошедшую однажды в английском городке Брэдфорде: врач, срочно вызванный к миссис Барлоу, констатировал ее скоропостижную кончину. В качестве возможной причины смерти он заподозрил гипогликемический шок — резкое падение в крови концентрации сахара, необходимой для нормального функционирования организма. Теоретически такой шок может случиться и самопроизвольно, но состояние здоровья миссис Барлоу при жизни делало это предположение маловероятным. К делу привлекли полицию.

Полицейские криминалисты знали, что концентрация сахара в организме контролируется с помощью пептидного гормона инсулина, благодаря чему тот и представляет собой средство для лечения сахарного диабета. Следовательно, наиболее простой и логичный способ вызвать у здорового человека смертельно опасный гипогликемический шок — это ввести ему солидную дозу инсулина. Однако ни инсулина, ни его «осколков» в крови покойной обнаружено не было.

Тут патологоанатомы снова принялись осматривать тело и обнаружили след укола с крошечным вздутием кожи вокруг него. Именно на этом месте — в тканях, а не в крови был обнаружен в очень незначительных концентрациях введенный миссис Барлоу инсулин, причем если бы такой анализ был проведен двумя днями позже, то найти инсулин не удалось бы даже в месте введения.

Ну а далее все было просто: инспектор полиции выяснил, что муж жертвы (разумеется, муж, кто же еще), который работал санитаром в госпитале, имел доступ к инсулину и знал, чем грозит его инъекция в здоровый организм. Суд приговорил убийцу к пожизненным каторжным работам.

Этот случай взят из книги немецкого писателя Юргена Торвальда «Сто лет криминалистики». На русском языке она издавалась дважды, в 1974 и в 1991 годах; интересно, что из издания 1991 года история с инсулином выброшена — наверное, чтобы не возникало желания скопировать почти удавшееся преступление. История реальная — и все же она кажется придуманной специально для того, чтобы обратить внимание на следующий знаменательный факт: уже через несколько часов после внутримышечного введения пептида обнаружить его в крови невозможно, он полностью исчезает под действием ферментов, распадаясь на безвредные обломки.

Такой исход, вообще говоря, весьма желателен для любого лекарственного препарата. Однако для пептида он наступает, к сожалению, чересчур быстро, а лекарство, действие которого будет слишком кратковременным, никогда не сможет получить широкое распространение. В идеале хотелось бы, чтобы пептидные препараты обладали высокой специфичностью биологического эффекта (что вполне по силам природному пептиду), оставались нетоксичными в процессе метаболизма (что также характерно для природного пептида) и в то же время были бы достаточно устойчивыми к действию пептидаз (а вот это для природного пептида практически невозможно).

Попытаться совместить эти разноречивые качества и должен был драг-дизайн пептидных лекарств. Общая схема его виделась такой: молекула природного пептидного биорегулятора модифицируется, с тем чтобы ее физиологическое действие сохранилось при условии добавления новых полезных свойств — например, защиты от нападений пептидаз. А поскольку циклический аналог линейного брадикинина, как мы помним, оказался долгодействующим, наиболее очевидной направленной модификацией можно было считать циклизацию пептидных цепочек, стабилизирующую определенную пространственную структуру молекулы.

Дизайн первых ласточек

Циклические пептиды, как природные, так и синтетические, вообще более приспособлены к тому, чтобы сопротивляться пептидазам. Кое-какие из них способны даже избежать разрушения при прохождении через желудочно-кишечный тракт, то есть лекарственные средства на их основе могли бы быть даже таблетками. Недавняя статья перечисляет более пятидесяти типов таких циклопептидов — от четырех- до четырнадцатичленных.

В то же время, как показали конформационные расчеты, не только брадикинин, но и многие другие линейные пептиды могут обладать квазициклическими конформациями в растворе. К ним относится тот же ангиотензин; несколько групп химиков синтезировали различные циклические аналоги этого пептида. Циклизация была, как правило, внутренней: пары аминокислотных остатков в пептидной цепочке заменялись таким образом, чтобы их боковые цепи могли вступать в химическую реакцию с образованием валентной связи. Существенно, что замены выбирались не только из стандартных двадцати аминокислот: новые остатки могли быть и неприродными, специально изготовленными для этой цели.

Большинство из нескольких десятков синтезированных циклических аналогов ангиотензина утратили активность, но некоторые ее сохраняли. Термин «активность» здесь, впрочем, обозначает не реальную физиологическую активность аналога ангиотензина — например, сокращение кровеносных сосудов, — а лишь его способность быть узнанным соответствующими участками клеточных мембран. Эти участки содержат специфические для данного пептида рецепторы — белки, о которых в дальнейшем будет говориться подробно. Уровень связывания аналога со своим рецептором можно измерить и сравнить с таким же уровнем для природного пептида: если аналог плохо связывается