Читать книгу "Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор"

Чтобы быть подходящим кандидатом на роль инфекционной причины болезни Альцгеймера, микроорганизм должен относиться к разряду широко распространенных, а не спорадических патогенов. Используя выборочные серологические обследования населения пожилого возраста (старше 65 лет), группа Балина установила, что от 70 до 90 процентов обследованных заражены хламидиями Chlamydia pneumoniae и что у людей этой возрастной группы, страдающих когнитивными нарушениями, инфицирована бóльшая часть белых кровяных клеток. Главный вопрос состоит в том, проникли ли эти микробы в их головной мозг?

Рут Ицхаки, Мэтью Возняк и их коллеги из Манчестерского университета исследуют возможную связь между болезнью Альцгеймера и вирусом простого герпеса первого типа (ВПГ-1), который вызывает латентную инфекцию и чаще всего проявляется в виде периодических болезненных высыпаний на губах. На мысль о существовании этой взаимосвязи Ицхаки натолкнул тот факт, что при болезни Альцгеймера поражаются те же участки мозга, что и при таком, к счастью, относительно редком заболевании, как герпетический энцефалит, вызывающий потерю памяти и нарушение когнитивных функций. После вспышки вируса, приводящей к появлению на губах болезненных герпесных пузырьков, вирус отступает по ветви тройничного нерва в тройничный узел. Здесь вирус дремлет до тех пор, пока стресс, другая системная инфекция или просто процесс старения не ослабят иммунную систему, загнавшую его внутрь ганглия, и он снова может выйти на поверхность. Следует отметить, что тройничный узел расположен в тройничной полости – пространстве между расщепившимися листками твердой мозговой оболочки – и соединен со стволом головного мозга и близлежащей височной корой.

В Орегоне Мелвин Болл и его коллеги изучают роль ВПГ-1 с 1982 года. Как отмечает Болл, в одной из недавних научных статей болезнь Альцгеймера рассматривалась как «вирусная инфекция, которая распространяется от клетки к клетке в головном мозге». Авторы статьи предположили, что болезнь Альцгеймера может вызываться передачей фосфорилированного тау-белка между нейронами. Но Болл смеется над этой идеей. Клубки фосфорилированного тау-белка внутри нейронов, объясняет он, похожи на намотанные на вилку вареные спагетти. Трудно себе представить, чтобы эти рыхлые клубки могли протискиваться сквозь стенки нейронов. Тут нужны пули мелкого калибра, и такой пулей, по мнению Болла, является вирус ВПГ-1. Поскольку узел тройничного нерва находится очень близко к лимбической коре, если вирус выйдет из узла не по той ветви, он окажется вовсе не на губах, а в головном мозге. Почти 90 процентов североамериканцев скрывают в своем тройничном узле ВПГ-1, и Болл нашел этот вирус в головном мозге у 67 из 70 умерших пациентов с подтвержденным диагнозом болезнь Альцгеймера. Кроме того, Болл обнаружил, что постепенное распространение поражения нейронов очень напоминает паттерн распространения инфекции.

Болл – компетентный микропатолог. Общепризнанно, говорит он, что именно вирусный триггер вызывает образование нейрофибриллярных клубков при болезни Паркинсона, а при таком редком нейродегенеративном заболевании, как панэнцефалит, в нагруженных клубками нейронах обнаруживается геном вируса кори. Болл сделал серию микрофотографий головного мозга 87-летнего мужчины, умершего после четырнадцати лет прогрессирующей деменции, на которых отчетливо виден микроглиальный узелок – скопление микроглиальных клеток, которые окружили и поглощают умирающий нейрон ствола мозга, содержащий типичный нейрофибриллярный клубок. Принято считать, что микроглиальные узелки являются характерным признаком церебральной вирусной инфекции. Идеи и Ицхаки, и Болла подтверждаются ветеринарными исследованиями Максима Чирана из Университета Миннесоты, который отследил путь проникновения вируса простого герпеса из узла тройничного нерва в головной мозг у мышиных моделей с герпетическим энцефалитом. Он также обнаружил, что активированная микроглия, скапливающаяся вокруг инфицированных областей, вызывает «долговременное тлеющее воспаление». Тесты с лабиринтами продемонстрировали у инфицированных мышей потерю пространственной памяти, что очень похоже на нарушение пространственной ориентации у людей на ранних стадиях болезни Альцгеймера, которые часто забывают, где припарковали свою машину или как найти дорогу домой.

Наконец, Ицхаки сообщает, что исследования in vitro показали способность антигерпесных агентов сокращать клубки фосфорилированного тау-белка в нейронах, которые были предварительно инфицированы ВПГ-1 и активно накапливали этот белок. Таким образом, также была установлена и обратная связь, а именно, что накопление тау-белка зависит от репликации ВПГ-1. Между тем Болл и его коллеги продемонстрировали, что ВПГ-1 ассоциируется с бета-амилоидными поражениями в головном мозге и что инфицирование глиальных клеток in vitro вирусом ВПГ-1 вызывает значительную патологию нейронов, которая может удерживаться под контролем применением растворимого бета-амилоида или ацикловира – запатентованного противовирусного препарата, часто назначаемого при герпесной инфекции.

Требуется гораздо больше исследований этой потенциально важной патогенной гипотезы болезни Альцгеймера, и, кроме того, мы еще многого не понимаем в том, что касается нормальной физиологической роли белка-предшественника амилоида, амилоида и комплемента в борьбе с патогенами и поддержке нейронов, особенно по мере их старения. Мы также не знаем, что именно распространяется подобно пожару по нейронным сетям при прогрессировании болезни Альцгеймера – проникшая извне инфекция, или тау-белок, или же синаптическая дисфункция, которая поражает синапсы и, таким образом, сами нейроны. Амилоидная гипотеза настолько ослепила научное сообщество, что мы, например, до сих пор не выяснили всю подноготную одного гена, который, как установлено, повышает вероятность развития болезни Альцгеймера в 16 (!) раз – это ген, кодирующий белок аполипопротеин Е (АпоЕ), который существует в трех изоформах: эпсилон 2, эпсилон 3 и эпсилон 4. Повышенный риск сопряжен с вариантом АпоЕ эпсилон 4, но никто не знает почему. Джули Уильямс, руководитель одного из двух масштабных исследований по полногеномному поиску ассоциаций при болезни Альцгеймера, считает, что это упущение сродни преступлению. «Меня огорчает, что так мало людей занимается АпоЕ. Я пытаюсь найти таких людей на научных конференциях, но встречаю их очень-очень редко. Между тем существует чрезвычайно сильная ассоциация, которую нам просто необходимо понять. Это в высшей степени нелогично, иррационально и наносит ущерб нашему пониманию болезни Альцгеймера».

На самом деле существует ряд групп, работающих над ассоциацией между АпоЕ и болезнью Альцгеймера, но, как правильно замечает Уильямс, этого явно недостаточно. Рик Казелли и его коллеги из Аризоны недавно сделали обзор работ, в которых исследователи пытаются установить точную природу взаимосвязи между AпоЕ эпсилон 4 и болезнью Альцгеймера. Тогда как многие современные исследования обвиняют АпоЕ во взаимодействии с бета-амилоидом, по словам Казелли, появляется все больше свидетельств того, что некоторые процессы с участием АпоЕ никак не связаны с бета-амилоидом и могут играть даже более важную роль в развитии болезни Альцгеймера, чем амилоид.

Например, АпоЕ отвечает за транспорт в головной мозг холестерина и других липидов, которые имеют жизненно важное значение для развития и поддержания нейронов и их синапсов. У животных моделей, несущих вариант гена АпоЕ эпсилон 4, транспорт этих веществ оказался нарушен, что может негативно влиять на здоровье нейронов. Изоформа АпоЕ эпсилон 4 усиливает фосфорилирование тау-белка внутри нейронов, что может вести к образованию классических клубков из фосфорилированного тау-белка, являющихся основным патологическим маркером болезни Альцгеймера. Установлено, что у лабораторных мышей нейрофибриллярные клубки в нейронах нарушают способность к обучению и память. У людей наличие варианта гена АпоЕ эпсилон 4 ассоциируется с доклинической формой снижения когнитивных способностей, особенно с потерей памяти, а также с нарушением развития нейронов, что приводит к формированию более тонкой энторинальной коры и уменьшению размера гиппокампа – двух областей мозга, которые первыми принимают на себя удар при болезни Альцгеймера. АпоЕ эпсилон 4 также может нарушать функционирование митохондрий – энергетических станций внутри нейронов и всех клеток – и причинять вред астроцитам, обеспечивающим нейроны питанием и кислородом. У людей – носителей варианта гена АпоЕ эпсилон 4 наблюдается нарушение мозгового сосудистого кровотока, а также недостаточная эффективность жизненно важного гематоэнцефалического барьера, который в норме жестко контролирует, какие молекулы могут входить в головной мозг и выходить из него. Наконец, было установлено, что АпоЕ эпсилон 4 часто приводит к усилению воспаления в мозге, в частности, через стимулирование выработки провоспалительных цитокинов и простагландинов и примирование микроглии.