Читать книгу "Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор"

Бет Стивенс из Гарварда из ее коллега Бен Баррес из Стэнфорда считают, что этот процесс может реактивизироваться в более позднем возрасте и именно он несет ответственность за патологическое разрушение синапсов и, следовательно, потерю нейронов, что начинает происходить за много лет до того, как появляются когнитивные симптомы болезни Альцгеймера. Большинство клеток нашего организма защищено от нежелательной атаки белков комплемента благодаря продуцированию мощных ингибиторов. Нейроны не производят таких ингибиторов; эволюция сделала их открытыми для избирательных атак комплемента и микроглии, в противном случае «обрезка» ненужных синапсов была бы невозможна. Но этот же механизм повышения эффективности нейронных сетей стал ахиллесовой пятой нейронов, лишив их способности противостоять комплементу в патологическом контексте.

Недавно Баррес показал, что по мере старения мозга концентрация белка C1q может увеличиваться в нем в 300 раз, причем бóльшая его часть сосредоточена вокруг синапсов, однако требуется «второй удар», чтобы этот белок активировался и запустил процесс ликвидации синапсов. Но что может послужить этим вторым ударом? По словам Барреса, очевидный пример – черепно-мозговая травма. Травма головы резко активизирует врожденную иммунную систему и может временно открыть гематоэнцефалический барьер, что позволяет потокам периферийного комплемента вместе с любыми присутствующими в крови патогенами хлынуть в головной мозг. Системная инфекция – еще одно событие, способное послужить вторым ударом. Барреса и его коллег заинтриговало сообщение Холмса и Перри о том, что периферийная инфекция ускоряет прогрессирование когнитивной дисфункции у пациентов с болезнью Альцгеймера. Именно это и предсказывает их модель, согласно которой периферийная инфекция примирует микроглию и астроциты в головном мозге, которые в результате начинают активно производить белок С3 и истреблять синапсы. Когда Баррес и его коллеги при помощи инъекций липополисахарида сымитировали такие периферийные или системные бактериальные инфекции у лабораторных животных, у тех резко выросло производство белка С3. Исследователи предполагают, что такая инициируемая комплементом нейродегенерация может начинаться уже в очень раннем возрасте. На протяжении многих лет у человека может не проявляться никаких признаков ухудшения когнитивных функций, поскольку головному мозгу удается компенсировать потери за счет быстрого образования новых синапсов. Но в конце концов пожар комплемента разгорается все сильнее и охватывает все новые синапсы, и нарушения в функционировании мозга становятся очевидными.

Но если травма или периферийная инфекция действительно могут играть роль триггеров для запуска массивного перепроизводства комплемента в головном мозге, почему белки комплемента нацеливаются именно на синапсы? Наиболее вероятное объяснение связано с бета-амилоидом. Синапсы находятся в состоянии постоянного гомеостатического контроля. Если бы поток нервных импульсов через синапсы и через нейронные сети никак не ограничивался, это могло бы приводить к гиперактивности, проявляющейся в форме припадков. И наоборот, обучение и память зависят от надежной передачи нервных импульсов по конкретным долговременным нейронным сетям – этот феномен называется долговременной потенциацией. Теперь мы знаем, что производимый нейронами бета-амилоид является важной частью механизма отрицательной обратной связи, который препятствует долговременной потенциации. По предположению Танзи, если что-то нарушает этот деликатный механизм отрицательной обратной связи – такое может происходить, например, из-за накопления бета-амилоида в нейронах, – нарушение прохождения нервных импульсов через данный синапс может посылать микроглии сигнал о том, что через этот синапс проходит меньший трафик, чем через соседний, поэтому «этот синапс можно съесть».

Рабочая гипотеза Танзи состоит в том, что в нормальной физиологической концентрации бета-амилоид играет в головном мозге двойную защитную роль. «Например, вы получаете удар в голову, т. е. травму, – объясняет он. – В рамках реакции острой фазы на месте травмы увеличиваются уровни бета-амилоида, который делает две полезные вещи. Во-первых, амилоид отключает поврежденную нейронную сеть, подавляя активность нейронов. Во-вторых, если у вас нарушен гематоэнцефалический барьер и болезнетворные микроорганизмы проникают в головной мозг, тот же бета-амилоид уничтожает эти патогены. Именно поэтому мы считаем, что эволюция создала бета-амилоид как белок острой фазы, призванный выполнять эту двойную функцию».

Танзи считает, что, снабдив головной мозг таким защитным белком, эволюция, как это ей свойственно, играет с огнем. Эволюционисты называют этот феномен антагонистической плейотропией. То, что позволяет выжить в молодом возрасте, может становиться губительным в старости – как говорится, «живи сейчас, плати потом». Любое накопление бета-амилоида по какой-либо причине, утверждает Танзи, создает условия для запуска неконтролируемой патологической реакции. На самом деле еще в 1992 году Джозеф Роджерс показал, что бета-амилоид связывается с белком комплемента C1q, активирует его и приводит к образованию конечного патологического продукта каскада комплемента – мембранного атакующего комплекса (МАК). Этот комплекс может атаковать неисправные нейроны, наносить им смертельное повреждение и натравливать на них клетки микроглии и астроцитов, чтобы завершить их уничтожение.

Примечательно, что двадцать и даже тридцать лет назад было проведено много исследований, предоставивших нам ценнейшие сведения о функционировании синапсов и нейронных сетей, а также о том, как их функционирование зависит от физиологических концентраций белка-предшественника амилоида и всего семейства его метаболитов, в том числе самого бета-амилоида. Однако эти работы были полностью забыты после появления амилоидной гипотезы. Например, еще в 1991 году Р. Д. Терри установил, что степень потери синапсов коррелирует со степенью тяжести болезни Альцгеймера. Его группа первой разработала метод подсчета корковых синапсов в тканях мозга при вскрытии, и посмертное исследование мозга здоровых пожилых людей и людей с болезнью Альцгеймера показало существование очень слабой корреляция между результатами психометрического тестирования когнитивных функций и плотностью альцгеймеровских бляшек и клубков, но при этом выявило гораздо более сильную корреляцию с плотностью синапсов. За это прорывное открытие в 1988 году Р. Д. Терри был награжден премией Потамкина. Другие исследования показали, что белок-предшественник амилоида в первую очередь необходим для формирования синапсов и регулирования силы синаптических соединений и что при нормальных условиях бóльшая часть белка-предшественника амилоида вообще не превращается в амилоид, а расщепляется ферментом альфа-секретазой с образованием семейства неамилоидных продуктов, которые играют важную роль в защите нейронов, контроле их возбудимости и управлении ростом и ветвлением их аксонов.

Бета-амилоид – очень сложное, многогранное вещество. Он присутствует не только в головном мозге, но и по всему телу и, по мнению Калеба Финча, профессора геронтологии из Южно-Калифорнийского университета, является частью древнего механизма заживления ран и воспаления, появившегося задолго до системы приобретенного иммунитета с ее иммунной памятью и производством специфических Т-лимфоцитов. Воспаление, объясняет Финч, восходит к началу всех начал и встречается у беспозвоночных, включая насекомых, ракообразных, кольчатых червей и иглокожих. Почему, судя по всему, только у людей может развиваться нейродегенерация альцгеймеровского типа с бляшками, клубками и потерей нейронов, остается загадкой. Также не существует адекватного объяснения того, почему в головном мозге нет системы приобретенного иммунитета и мозг вынужден полагаться на древнейшие компоненты врожденной иммунной системы, такие как бета-амилоид и комплемент, на которые эволюция возложила новые жизненно важные роли по формированию и защите мозга, тем самым подвесив над ним дамоклов меч разрушительных эффектов комплемента и амилоида в более позднем возрасте. Судя по всему, эволюция, как всегда, решила проблему наспех, подручными средствами, не задумываясь о пагубных последствиях такого решения.