Читать книгу "Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину - Донна Джексон Наказава"

Находки Цай и других исследователей помогают переориентировать изучение болезни Альцгеймера и лечить ее как заболевание иммунной системы мозга – иными словами, заболевание микроглии. В 2018 году Цай опубликовала статью, в которой поделилась инструкциями[165] по созданию аппарата неинвазивной светодиодной терапии (GENUS) в надежде, что другие лаборатории начнут применять его не только для наблюдения и лечения болезни Альцгеймера, но и других расстройств мозга, таких как аутизм и шизофрения.

– Мы знаем, что микроглия должна активно избавляться от узелков и бляшек, которые накапливаются в мозге, но при болезни Альцгеймера она почему-то не делает этого, – говорит Цай. – Напротив, она начинает способствовать воспалению мозга.

Что же заставляет здоровую микроглию превращаться из ангела-хранителя в убийцу?

Связь между микроглией, генами и болезнью Альцгеймера

Как я уже упоминала, в 2016 году лаборатория Маргарет Маккарти[166] при Мэрилендском университете продемонстрировала, что если внешние факторы переводят микроглию в затяжное воспалительное состояние, то это приводит к изменению генов, контролирующих ее долговременное поведение, и вызывает бесконтрольное нейронное воспаление. Чем оно сильнее, тем с большей вероятностью микроглия начинает уничтожать синапсы, вырабатывать воспалительные вещества, и прекращает удалять амилоидные узелки и бляшки.

Микроглиальные клетки перестают быть «добрыми докторами» мозга и начинают уничтожать синапсы. Они делают это потому, что гены, управляющие их поведением, претерпели изменения, которые называются эпигенетическими сдвигами. Такие сдвиги происходят в силу уникальной генетической предрасположенности и индивидуального влияния окружающей обстановки, включая стрессовые факторы, инфекции, травмы и токсины. Это можно представить как изменение их операционной кодировки. Такие эпигенетические сдвиги вынуждают гены ошибочно атаковать синапсы, вырабатывать токсичные вещества и оставлять без внимания кучи клеточного мусора.

Исследователи обнаружили целый ряд генов, значительно повышающих риск развития болезни Альцгеймера, и многие из них напрямую связаны с микроглией. К примеру, когда происходит мутация рецепторного гена TREM2, существующего только в микроглиальных клетках, они во многом утрачивают способность защищать мозг от образования амилоидных бляшек. Люди с разными вариантами этой мутации в три раза больше подвержены риску развития болезни Альцгеймера[167]. В нормальных условиях рецепторы TREM2 защищают мозг от амилоидных бляшек, помогая микроглиальным клеткам формировать длинные отростки, которые окружают, поглощают и перерабатывают эти бляшки на ранней стадии формирования. Но в уязвимом мозге рецепторы TREM2 внезапно утрачивают способность помогать микроглии. Происходит сдвиг регуляторных способностей экспрессии этого гена[168], и микроглия начинает вырабатывать нейротоксины и провоспалительные цитокины, которые ускоряют образование бляшек[169].

Однако знание этого обстоятельства помогает ученым не так хорошо, как хотелось бы. Цай объясняет: потенциально существуют сотни генов, специфически связанных с микроглией, которые принимают участие во включении и отключении ее «хороших» и «плохих» качеств. Это значит, что «способ воздействия на один или даже несколько генов едва ли будет достаточно эффективным для восстановления мозговой функции».

«С другой стороны, микроглия, – подчеркивает она, – похожа на один огромный переключатель, через который проходит множество генных сигналов. И если мы считаем, что светодиодная гамма-терапия может изменять положение этого переключателя, значит, она может заставить микроглию делать работу, которую она должна выполнять».

Поиск биомаркеров для болезни Альцгеймера

За полгода до того, как Цай опубликовала свое революционное исследование, Бет Стивенс обнародовала свое. Оно доказывало, что микроглиальные клетки начинают уничтожать помеченные комплементами синапсы на очень ранних стадиях болезни Альцгеймера. Фактически Стивенс обнаружила, что потеря синапсов – раннее событие в развитии этого заболевания. Микроглиальные клетки скапливались и поглощали здоровые синапсы мозга[170] задолго до начала формирования бляшек и за десятилетия до проявления симптомов болезни. По крайней мере, такое наблюдалось у животных. Корреляция между исчезновением синапсов и последующим развитием первых признаков когнитивного снижения оказалась даже сильнее, чем корреляция между когнитивной дисфункцией и наличием бляшек и узелков в головном мозге.

Процесс напоминает цепную реакцию. Микроглия переключается на уничтожение синапсов. Бляшки и узелки образуют скопления. Эти скопления, похожие на айсберги, не могут вымываться из мозга и сильнее активирует микроглию. Она переходит в наступление и начинает пожирать еще больше синапсов, воспаляя нейроны и заставляя другие глиальные клетки, такие как астроциты, вырабатывать нейротоксины. Тогда психическое и когнитивное состояние человека начинает ухудшаться.