Читать книгу "Почему мы стареем. Научные знания о том, как наш организм стареет, почему это происходит и каковы современные способы замедлить этот процесс - Валерий Новоселов"

По мнению ряда исследователей, точные оценки смертности в маргинальных возрастных группах важны для отдельных теорий старения. Ранее многократно было показано, что экспоненциальный рост смертности (закон Гомпертца) сопровождается замедлением роста смертности в позднем возрасте у человека[36]. Это замедление приводит к некоему «плато в смертности в конце жизни». Гринвуд и Ирвин (1939) представили подробное описание этого явления у людей и даже сделали первые оценки асимптотического значения верхнего предела смертности человека. Феномен «почти не стареющей» динамики выживания в экстремальных возрастах встречается у других биологических видов, а у некоторых видов плато смертности может занимать значительную часть их жизни.

Исследований смертности после 110-летнего возраста мало в силу трудностей с получением надежных оценок возраста человека. Нашими американскими коллегами было показано, что замедление смертности более выражено в случае данных низкого качества, чем с данными лучшего качества. Недавний анализ подобной информации из файла данных о смертельных случаях в штате США по социальному обеспечению для нескольких однолетних вымерших когортных родов показал, что закон Гомпертца соответствует данным о смертности лучше, чем логистическая (Каннисто) модель в возрасте от 105 до 106 лет. Тем не менее существующие исследования смертности после 110 лет сообщили о плоской смертности, которая не увеличится с возрастом[37].

На самых многочисленных в мире данных по single-year birth когортам, по данным США, закон Гомпертца прекрасно работает до 105–107 лет. Это мнение американских демографов Леонида и Натальи Гавриловых, уже более 20 лет работающих в Институте старения в Чикаго. Они изучили смертность в международной базе сверхдолгожителей и утверждают, что вероятность смертности после возраста 110 лет не остается постоянной.

Команда исследователей во главе с Элизабеттой Барби из Римского университета «La Sapienza» также попыталась исследовать смертность сверхдолгожителей. Они изучали особенности смертности среди итальянских долгожителей в возрасте 105 и старше лет (родившихся между 1896 и 1910 годом) за период с 2009 по 2015 год (всего 3836 задокументированных случаев). Главной целью исследования было ответить на вопрос: есть лимиты роста риска смертности с возрастом? Они выявили другую закономерность, т. е. обнаружили плато.

На сегодня самый точный и подробный анализ по вопросу «плато» можно увидеть в статье Н. Ф. Зака в трудах секции геронтологии МОИП при МГУ[38]. Вот отрывок из его статьи: «Чтобы минимизировать возможные неточности и сделать выборку долгожителей более репрезентативной, была создана база IDL, частично находящаяся в свободном доступе, в которой (по состоянию на сентябрь 2018 года) собраны верифицированные данные о продолжительности жизни людей старше 110 лет, умерших с 1962 по 2007 год. Как утверждают создатели базы, она устроена таким образом, что для умершего долгожителя вероятность попасть туда не зависела от возраста, в котором он умер.

На основе данных IDL было показано, что интенсивность смертности долгожителей в когортах до 1888 года рождения не меняется с возрастом, они находятся на плато, причем смертность на этом плато не зависит от годов рождения и смерти и страны проживания. Количество долгожителей в общедоступной базе, умерших после 2003 года, существенно снизилось, в том числе перестали появляться данные об умерших американцах. В 2005 году всего двое из 19 умерших долгожителей умерли в возрасте 110 лет. С 2007 по 2018 год общедоступная база не пополнялась. Возможно, в будущем ситуация изменится, и более свежие репрезентативные данные станут доступны.

На мой взгляд, когорты из базы IDL, представители которых умирали после 2003 года (а это когорты младше 1888 года рождения), нельзя рассматривать без учета нюансов построения базы, поскольку иначе количество людей, доживших до более старших возрастов, будет искусственно занижено. Тем не менее в работе Натальи Гавриловой и ее коллег когорты 1885–1895 годов рождения были использованы как аргумент в пользу отсутствия плато. Также в этой публикации был показан рост смертности в когортах 1895–1898 годов рождения из другой базы долгожителей – GRG, но для некоторых когорт данные в этой базе могут быть не репрезентативны: более старые долгожители с большей вероятностью успевают попасть в поле зрения исследователей и верифицироваться. И действительно, смертность 110-летних долгожителей в течение года оказывается значительно ниже в когортах из GRG, чем в когортах из IDL».

Мое мнение таково: есть плато или нет, особенно после 115 лет, а речь идет о единичных случаях, это никакого отношения к выяснению механизмов старения не имеет. Более вероятно, что плато все-таки есть, но в основе этого плато именно у человека лежит недостоверность данных по возрастам этих сверхдолгожителей и их малочисленность, что сильно влияет на наклон кривой. Когда же будет налажен точный учет возраста сверхдолгожителей, тогда, возможно, человек уже будет жить значительно дольше. Например, не 75–80 лет в среднем, как сегодня, а лет 90–95, что повлияет и на количество супердолгожителей.

Кривая дожития не отражает старение отдельного организма.

Она отражает старение когорты.

Вопрос, есть ли плато на кривой Гомпертца в группах старше 105 лет, тесно завязан с вопросом достоверности возрастов, дизайном включения этих лиц в базы и самим качеством исходных данных.

Для фиксации механизмов старения этот вопрос не является даже минимально значимым.

Биологические часы

Человеку свойственно делать ошибки, он на все хочет распространить свои представления, не стала исключением и его ПЖ. Рациональное мышление привело человека к желанию представить свою жизнь и свое старение как некие часы: есть циферблат, есть и стрелки, которые укажут, который час и сколько до полночи. При этом, говоря о часах, мы подразумеваем два аспекта старения – или мы говорим о непосредственном пейсмекере старения, или диагностическом методе оценки точки индивидуального старения. На роль стрелок в последнем случае предлагали различные показатели, например, лет десять назад среди геронтологов были модны теломеры, но оказалось, что по их длине плохо предсказывается индивидуальная ПЖ.

Теломеры – это концевые участки хромосом, выполняющие защитную функцию. Каждое деление клетки сопровождается укорочением теломер, что в конечном итоге приводит к репликативному старению клеток. Укорочение теломер запускает программу ответа на повреждение ДНК, что часто приводит к нестабильности генома. Теломеры образуют структурные единицы, известные как Т-петли, функции которых были не совсем понятны до недавнего времени. В новом исследовании авторы изучили Т-петли хромосом клеток мышей и людей с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения. Выяснилось, что именно Т-петли регулируют активацию ответа на повреждение ДНК, являясь своеобразным переключателем. В то время как теломеры находятся в конфигурации Т-петли, концевые участки хромосом спрятаны, предотвращая запуск ответа на повреждение ДНК, – клетка в порядке. В свою очередь, линеаризация теломер запускает ответ на повреждение ДНК, и клетка не должна больше делиться. Вероятно, постепенное укорочение теломер с каждым делением клетки приводит к тому, что образование Т-петель становится все сложнее и сложнее, и линеаризация приводит к запуску ответа на повреждение ДНК. Таким образом, краеугольным камнем является не только и не столько само укорочение теломер, сколько изменение их структуры. Возможно, оценка структурных изменений теломер будет более точным показателем индивидуальной ПЖ.