Читать книгу "Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер"

Остальные два сигнала (CD28 и CTLA-4) оказались подобием газа и тормоза в этом же автомобиле. CTLA-4 – это тормоз, более мощная из двух «педалей». Можно нажать сразу обе (в экспериментах Краммел обнаружил, что так действительно можно довольно грубым образом контролировать степень активации), но если обе «педали» вдавить в пол, то тормоз оказывается главнее газа, и T-лимфоцит не сработает, несмотря ни на какие другие факторы. Если CTLA-4 стимулировать достаточно сильно, то иммунная реакция глохнет.

Если вам это кажется сложным – это, собственно, на самом деле сложно, и не зря. Лаборатория Эллисона открыла тщательно продуманный механизм безопасности, часть большой системы сдержек и противовесов, которая мешает иммунной системе выйти из-под контроля и напасть на здоровые клетки организма.

Каждая из мер безопасности – это своеобразный предохранитель, который включается каждый раз, когда слишком рьяный T-лимфоцит решает напасть не на тот антиген – например, антиген здоровой клетки организма. Это своеобразная серия вопросов: «Вы уверены?», «Вы точно уверены?» Только если на все вопросы получен ответ «да», T-лимфоцит превращается в машину-убийцу.

Сигнал «тормоза» в Т-лимфоцитах сильнее сигнала «газа». И не случайно. В противном случае велика вероятность развития аутоиммунных заболеваний.

Правильное включение иммунного ответа против патогенов сохраняет ваше здоровье. Но вот бесконтрольная иммунная реакция на собственные клетки – это аутоиммунные заболевания: рассеянный склероз, болезнь Крона, некоторые формы диабета, ревматоидный артрит, волчанка и более ста других. Они случаются часто, даже несмотря на сложную систему обратной связи. Так что механизм двойной проверки и двойного сигнала активации Т-лимфоцитов – это всего лишь один из многих избыточных механизмов и защитных петель обратной связи, встроенных в иммунную реакцию. Об этих «контрольных точках» активации Т-лимфоцитов никто и не догадывался34. Но теперь лаборатория Эллисона и одновременно с ними лаборатория Джеффа Блюстоуна в Чикагском университете нашли одну из этих контрольных точек35. Блюстоуна новое открытие интересовало прежде всего с точки зрения трансплантации органов и диабета, чтобы подавить нежелательную иммунную реакцию. Но у Эллисона была другая идея ее применения.

Биология – это интересно, болезни – странные и занимательные, иммунология – круто. Но вот рак, признался Эллисон, «бесил» его на личном уровне36. Он был еще ребенком, когда от рака умерла его мама37; он до самого конца держал ее за руку, даже не зная, что это за болезнь и почему у нее ожоги, – только знал, что ее больше нет. Та же болезнь унесла большинство его родных, и, хотя он никогда не говорил об этом вслух, даже себе самому, в глубине души борьба с раком была главным практическим применением его исследований, в ином случае представлявших собой чистую науку. И он решил провести еще один эксперимент, пройти интеллектуальный путь к эмоциональной цели.

– Моя лаборатория всегда занималась в основном базовой иммунологией и примерно наполовину, а то и меньше, опухолями, – рассказывал Эллисон. – Но у меня был новый студент-постдокторант [Дана Лич], который работал с опухолями. В конце лета я описал эксперимент. Я сказал: «Я хочу, чтобы ты вызвал опухоли у некоторых мышей, а потом ввел им [блокирующее CTLA-4] антитело. А другим мышам вызови опухоль, но не давай антитела, и посмотрим, что получится».

В ноябре Лич дал ему результаты: у мышей, получавших антитела к CTLA-4, рак оказался излечен. А у мышей, CTLA-4 которых не блокировался, опухоли продолжили расти.

Эллисон был поражен – экспериментальные данные обычно выглядят совсем не так.

– Согласно данным эксперимент вышел «идеальным»: 100 процентов выживших против 100 процентов умерших. Господи Иисусе, ну… нет, я, конечно, ожидал чего-то. Но не ста процентов. Мы либо вылечили рак, либо что-то очень серьезно напутали.

Нужно было повторить все заново.

– Мы обязаны были это сделать. Тогда был примерно день Благодарения, а эти эксперименты длятся пару месяцев.

Но, по словам Эллисона, постдокторант не собирался отказываться от рождественской поездки в Европу ради кучки мышей.

Эллисон решил начать блокирование сигнала «тормоза» Т-лимфоцитов у мышей, больных раком. 100 % мышей с блокированным сигналом излечились от опухоли!

Эллисон сказал ему просто снова подготовить эксперимент. «Прямо сейчас сделай инъекции всем мышам, а потом делай что хочешь». Чтобы гарантировать как можно более непредвзятые наблюдения, он попросил подопечного обозначить клетки просто A, B, C и D. «Я буду сам делать замеры мышам. Ничего мне не говори». Эллисон сам выполнял всю черновую работу по проверке результатов, но до того, как все закончится, он не знал, какая группа – какая.

– Это было настоящее мучение, – вспоминает Эллисон. Он приходил каждый день и видел, что опухоли в клетке A увеличивались. Он измерял каждую опухоль штангенциркулем и отмечал результаты в таблице, затем переходил к клетке B и видел то же самое – у мышей росли опухоли. Та же история была и с клетками C и D. Куча мышей, куча цифр, и все они двигались в одном и том же направлении. Стопроцентный провал.

Неужели его студент, так торопившийся в отпуск, испортил еще и этот эксперимент? Эллисону казалось, словно он пятится назад. В сочельник он пришел в лабораторию и долго смотрел на четыре клетки с мышами; у всех них стабильно росли опухоли.

– Я сказал: «Да ну на хрен, не буду ничего больше измерять. Надо отдохнуть».

Для иммунной реакции всегда требуется время. Не важно, была это вакцинация или заглушение сигнала «стоп» у Т-лимфоцитов. Система работает очень похоже.

Вернувшись через четыре дня, он обнаружил, что ситуация в клетках резко изменилась. Опухоли у мышей в двух клетках уменьшались, а в двух других – продолжали расти. Затем, узнав, в каких клетках какие мыши, он был уже уверен. Для иммунной реакции потребовалось время, как обычно при вакцинации, но она все же проявилась. День за днем с удивительной быстротой тенденция продолжалась: как и в первый раз, выздоровление было 100-процентным – идеальный эксперимент.

Он не знал, куда идут все эти эксперименты, но внезапно добрался до места. Его лаборатория открыла биологический механизм, который помог осмыслить накапливаемые десятилетиями непонятные данные. Опухоли эксплуатировали встроенные механизмы безопасности T-лимфоцитов, тормозя иммунную реакцию на них. То была эволюция, уловка, которую придумал рак, чтобы выживать, – или, по крайней мере, одна из уловок. Если Эллисон смог заблокировать ее у мышей, может быть, это же получится сделать и у людей. Прорывом стало не то, что случилось в клетках, а новый взгляд на мир, который стал возможным благодаря данным. В науке редко бывает так, как в фильмах, – момент «эврики», когда в один миг случается прорыв. Но здесь получилось именно так. ЭВРИКа! T-лимфоциты распознают рак, рак отключает T-лимфоциты, но это можно заблокировать.

Что еще возможно? Этот вопрос и надежда, им порожденная, – вот что было важно. Именно это и было прорывом.