Читать книгу "От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера - Григорий Валерьянович Никифорович"

(RGD), они могут избирательно связываться с белками интегринами. Эти белки продуцируются многими типами злокачественных опухолей; они, подобно трансмембранным рецепторам, пронизывают мембраны раковых клеток и появляются на их поверхности в виде комплекса из двух субъединиц. Взаимодействуя со своими лигандами, субъединицы перестраиваются и инициируют различные биохимические процессы, необходимые для жизни и размножения злокачественной клетки. Лиганды внедряются в щель на границе между двумя субъединицами; если этому воспрепятствовать, функции интегринов, а значит, и раковых клеток будут нарушены. Как раз в этой «щели», в небольшом «кармане», и расположен участок, в котором RGD-циклопептиды связываются с интегринами, мешая нормальной перестройке субъединиц. Этот факт означает, что RGD-циклопептиды обладают определенным потенциалом как лекарственные средства для онкологии.

Идея выглядела очень привлекательно, но, как всегда, ее реальное воплощение столкнулось с множеством препятствий. Главным из них был дизайн собственно циклопептида: его структура должна содержать тройку аминокислот RGD, в конформационном отношении соответствовать «карману» интегрина, с которым она связывается, и, самое главное, противостоять постоянным атакам пептидаз. В Мюнхене эту задачу решили с помощью использования «правых» аминокислот и некоторой модификации пептидного остова одной из них; полученный циклопептид назвали циленгитидом (cilengitide). Первые две фазы клинических испытаний нового потенциального лекарства показали его хорошую переносимость и эффективность в случаях новообнаруженной опухоли глиобластомы. Это был успех — по статистике, из ста пептидных кандидатов в лекарства до второй фазы испытаний доходит всего 23 процента, а из них до третьей — только 28 процентов. К большому сожалению, третья фаза клинических испытаний — в разных медицинских центрах, большим количеством пациентов — не подтвердила предыдущие результаты. Циленгитид выбыл из гонки за лекарством, так и не добравшись до финишной прямой; но мюнхенцы не упали духом и продолжают исследования в том же направлении и сейчас, переключившись на RGD-циклопептиды, состоящие из шести членов.

В то же время в нашем университете в Сент-Луисе пошли по несколько иному пути. RGD-циклопептиды узнают интегрины и, следовательно, раковые клетки — но не здоровые. Если теперь привязать к ним какое-нибудь вещество, можно получить «самонаводящуюся пулю»: циклопептиды будут подводить это вещество к интегринам и давать ему возможность внедриться в раковую клетку. При этом здоровые клетки, не имеющие интегринов на поверхности, не будут затронуты.

Профессор Сэмюел Ачилефу с кафедры радиологии изучал флюоресцентные метки — химические соединения, обладающие свойством светиться в диапазоне, близком к инфракрасному излучению. Такое излучение легко увидеть в очках с поляризованными стеклами, даже если его источник расположен внутри тела на глубине в несколько сантиметров. Значит, сконцентрировав метки на поверхности опухоли — например, опухоли груди, — можно будет в прямом смысле слова увидеть эту опухоль и определить ее границы и очертания. Для клинической практики такая подсказка была бы очень полезна: как правило, границы опухоли известны хирургу только приблизительно. Поэтому стандартная процедура хирургического удаления опухоли из груди предусматривает биопсию слоя тканей, непосредственно прилегавших к уже вырезанной опухоли. Если оказывается, что в нем остались раковые клетки, хирургу приходится дополнительно удалять этот слой в еще одной операции.

Метки, привязанные к RGD-циклопептидам, могли бы избирательно сосредоточиться на поверхности опухоли, поскольку на ней находятся интегрины — мишени для RGD-циклопептидов. Тогда границы опухоли можно было бы высветить достаточно четко. Созданием этих конъюгатов и занялся Сэмюел Ачилефу. И одна из первых проблем, стоявших перед ним, была такая: не изменится ли конформация циклопептида, ответственная за узнавание интегринов, из-за присоединения метки, молекулы, по размерам сравнимой с самими пептидами? С этим вопросом Сэм обратился ко мне; конформационные расчеты подтвердили, что трехмерные структуры циклопептидов останутся прежними и метка не помешает связыванию с интегринами. Другие расчеты помогли подобрать оптимальную аминокислотную последовательность самого циклопептида: оказалось, что наиболее практичным вариантом будет циклопептид из шести членов, названный LS-301. В содружестве с оптиками-спектроскопистами были разработаны также специальные «очки» — прибор, который хирург может надевать на время операции. И наконец, в нашей же университетской клинике провели первые весьма успешные удаления злокачественных опухолей груди, которые хирурги видели своими глазами в течение всей процедуры. Произошло это совсем недавно; теперь дело за дальнейшими клиническими испытаниями и разрешением всей системы «LS-301 плюс очки» для применения.

Нелишне, может быть, упомянуть, что Сэм Ачилефу родился в Нигерии и в детском возрасте испытал все тяготы жестокой гражданской войны в этой стране. Но потом ему повезло: он получил стипендию для продолжения образования во Франции, в университете города Нанси. Защитив диссертацию, он перебрался в Сент-Луис и за двадцать лет заслуженно стал одним из ведущих профессоров нашего университета. Я всегда вспоминаю Сэма и наше с ним сотрудничество, когда слышу идиотские высказывания — увы, все еще встречающиеся, — что чернокожие, дескать, не способны к научной деятельности.

Предварительный поиск кандидатов в лекарственные и диагностические средства проводится силами немногих ученых с привлечением совсем небольших финансовых ресурсов. Миллиарды, о которых шла речь в начале этого раздела, идут в «Большую фарму» — Big Pharma, — как называют крупные фармацевтические компании. Специалистам, работающим в лабораториях этих компаний, не приходится ломать голову над тем, как заплатить за новое оборудование или за дорогие реактивы. Но в обмен кое-чем приходится поступиться — прежде всего свободой исследований. Не раз и не два коллеги из крупных компаний рассказывали мне, как их останавливали на пороге интересных открытий: руководство компании решало, например, что на рынке лекарств и без того хватает средств для регулирования давления крови. А уж о том, чтобы получить в случае успеха долю от прибыли, нечего и думать — все патентные права будут принадлежать компании, а не изобретателю.

И тогда у некоторых драг-дизайнеров появляется авантюристическое желание сохранить свободу исследований и при этом не быть никому обязанным. Такое желание, в принципе, выполнимо: надо лишь основать свою мини-компанию — стартап. Это трудно и очень рискованно — гораздо больше половины стартапов выходят из бизнеса в течение первого года существования, — но все же возможно.

Свое собственное лекарство

Итак, предположим, что у вас появилась блестящая идея для драг-дизайна. Рассматривая стереоизображения пространственной структуры одного из ферментов, представленных в Банке белковых структур, вы обратили внимание на близкое взаимное расположение трех аминокислотных остатков: они образуют трехмерный «карман» на поверхности фермента. Вам известно к тому же, что биологическая функция данного фермента обусловлена взаимодействием между собой именно этих аминокислотных остатков. Если вставить в карман какое-либо химическое соединение, мешающее их нормальному взаимодействию — ингибитор, — фермент перестанет работать, и это может помочь при серьезном заболевании, которым страдают десятки тысяч людей.

Вы